2006年临床医学进展回顾 风湿病学

http://www.fssos.com/ 　 2007年5月16日9:34 　 中国医学论坛报

中国医学论坛报 2007年1月18日 第1042期 史晋霞 栗占国
 

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2006年以来，风湿病学的临床及基础研究均有不少新进展。研究热点主要集中在发病机制、遗传易感性、生物制剂治疗风湿免疫病的疗效及安全性、治疗新靶标的研究及实验室诊断等方面。下面对一年来发表的文献、2006年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）会议及美国风湿病学会（ACR）年会等国际会议的代表性研究进行复习及简要综述，供风湿病学界及相关学科同行参考。

类风湿关节炎（ RA）

RA的临床及基础研究仍然是风湿病学界研究的热点之一。其中具有代表性的研究进展包括蛋白瓜氨酸化及 肽酰精氨酸脱亚氨基酶（ PAD）在RA发病中的作用、生物制剂的多中心大样本研究、治疗新靶标的发现及遗传易感性等几个方面。

一、临床研究

抗环瓜氨酸肽抗体（抗 CCP抗体）已被证实在RA的诊断中具有良好的敏感性及特异性，一项对五年来PUBMED、EMBASE、OVID及CNKI等数据库中关于抗CCP抗体在RA中的诊断意义的荟萃分析表明，其对于诊断RA具有较高的敏感性与特异性。一年来，抗CCP抗体对于早期、非典型、RF阴性的RA患者的诊断价值受到学术界的广泛关注。Heidari等研究发现：抗CCP抗体可以作为区分炎性关节炎与RA的特异性指标之一。另有学者研究发现抗CCP抗体、RF及TNF-α具有显著相关性，表明CCP及其抗体可能是RA的致病因素之一。此外，抗CCP抗体对于RA的活动性、预后判定及指导治疗方面也有重要作用。

随着肽酰精氨酸脱亚氨基酶 (PAD)的发现，类风湿关节炎患者体内的瓜氨酸现象越来越受到学者的关注。瓜氨酸化是蛋白质翻译后修饰的一种形式，在Ca 2+ 的存在下,PAD催化蛋白中的精氨酸残基脱亚氨基,转变为瓜氨酸残基，导致蛋白质所带正电荷减少,蛋白分子内部结构发生变化,使得原先隐藏于分子内部的基团得以暴露出来。另外,由于正电荷的减少,瓜氨酸化蛋白与MHC-Ⅱ类分子(如HLA-DRB1*0404)的亲合力增高大约100倍,使其更容易被提呈,抗原性增强。因此,蛋白质的瓜氨酸化可能与RA的自身T细胞活化、抗体形成和炎症反应密切相关。加拿大Hill及国内赵义等发现抗瓜氨酸化纤维蛋白原抗体的检测对于RA的诊断敏感性分别为75％和67.21%，特异性分别为98％与84.84%。同时，多种瓜氨酸化抗原蛋白的相应抗体也是近年来的研究热点：如波形蛋白、 中间丝相关蛋白等。

上述抗体之外，学者们发现抗 CCP抗体可变体可能对于诊断RA更为敏感。而 Jouen 等发现抗 6- 磷酸葡萄糖异构酶抗体对于RA的诊断及预后并无特殊意义。

影像学诊断方面， ACR会上关于RA手关节MRI检查相关报告的提出是本年度的重要事件之一，报告指出：手关节MRI对RA诊断虽具有较高的敏感性，但特异性不强；RA骨关节的侵蚀及功能下降与X线检查关系更为密切；MRI可能对于通过常规检查、疾病活动度评判后仍无法决定干预方案时更为有用。

治疗方面，大量研究集中在生物制剂的有效性及安全性方面，并有不少学者进行了其作用机制的相关研究。

多个大样本、多中心、双盲、安慰剂随机对照研究表明抗 TNF-α制剂可以改善RA的临床指标、生活质量，具有良好的疗效，且安全性好；部分学者对于TNF-α制剂治疗RA的作用机制作了进一步的研究，发现可能与调节性T细胞的产生、内皮细胞功能紊乱的改善等作用相关。

针对 CD20单抗（Rituximab）也有大量临床研究，同样显示了良好的疗效与生物安全性。IL-6受体拮抗剂（ Tocilizumab）也被证实可以降低RA的疾病活动性，并且其肿瘤发生率并不升高。

传统慢作用抗风湿药（ DMARDs）方面，主要集中在甲氨蝶呤（MTX）的药物代谢与基因型对其疗效的影响上。研究发现 AMPD1、ATIC与ITPA的基因多态性与患者对MTX的良好反应性有关；具有MTHFR 1298AA及MTHFR 677CC基因型者MTX临床疗效好，而MTHFR 1298C等位基因与药物毒性有关。

此外， ACR会议上提出治疗未分化关节炎（UA）的新观点，认为其治疗应等同于RA。

预后监测方面，抗 CCP抗体仍被认为是可靠指标之一。此外HLA-DRB1、IL-4R多态性也可以作为RA预后判断的指标。

二、基础研究

基础研究方面，主要在于遗传易感性与疾病相关的基因多态性、 RA发病环节中新分子的发现两个方面。

研究发现 髓样细胞的主要组织相容性抗原（ MHC）- Ⅱ 分子表达是早期 RA疾病进展的预测指标；此外，MHC－Ⅰ类分子也可能在RA中扮演重要角色：HLA-C3及吸烟与RA血管炎的发生有关。同时，多个基因的多态性被发现与RA相关：如 蛋白酪氨酸磷酸酶 N22 （ PTPN）多态性与抗CCP抗体对预测RA进展有特异性意义；TNF- α 的单核苷酸多态性与血清学阳性的 RA患者放射学进展相关；早期RA与阿糖腺苷旁路因子的多态性相关；IL-4R多态性与快速进展性RA有关。

近一年来，研究发现了多个 RA发病环节中的新分子，可能为RA的治疗提供了新靶标。Nakajima等采用抗类风湿滑膜抗体（抗RSC抗体）进行筛选，成功克隆出滑膜素（Synoviolin，一种E3泛素连接酶），并证明其在RA滑膜中高表达，过表达此分子的小鼠可自发关节炎。 Devauchelle 等发现丛生蛋白（Clusterin）在RA滑膜组织中表达下降，RA的成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）中Clusterin的过表达可使FLS在24小时内凋亡，而以siRNA使其低表达可以增加IL-6及IL-8的产生。此外，肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂（TWEAK）、Mcl、IL-32、MAPKA β激酶、 CD64等也被发现与RA发病有关，目前已有学者 进行 TWEAK单抗、小 RNA干扰、CD64 靶向免疫毒素等研究，有望找到治疗 RA的药物新靶标。

系统性红斑狼疮（ SLE）

一、临床研究

自身抗体对于 SLE的诊断仍是人们关注的领域。Fritsch等研究表明 核不均一核糖核蛋白（ hnRNP）－A2是SLE患者T细胞的主要抗原。 Zimmermann 等发现 抗 hnRNP－K 抗体发生于 50%以上的SLE患者，诊断特异性约90%。其出现与狼疮肾炎（LN）及雷诺现象明显相关。 另有学者用含有 hnRNP主要表位的重组蛋白可以检测到犬SLE模型的抗hnRNP抗体。研究发现，抗端粒抗体在SLE中敏感性为60％，特异性可达91％，且与抗双链DNA抗体的产生相关，可能是一种新的SLE诊断的特异性抗体。此外，SLE血清中还可以检测出抗C1q抗体、抗卵巢抗体，抗N－甲基－D天冬氨酸受体抗体，它们可能分别与SLE疾病活动性、肾损害、性腺功能损害及狼疮精神症状有关。

Brunner等发现，尿中中性粒细胞明胶酶相关的Lipocalin可能是幼年发病的SLE的生物学标记，其水平与肾损害及肾病的活动性相关。而SLE患者脑脊液中的IL-6水平可能与狼疮精神神经损害有关。

SLE的治疗方面也主要集中在多种生物制剂的疗效与安全性上。大量临床研究表明 Rituximab在治疗难治性SLE如肾脏、血液系统及中枢神经系统受累者方面，有良好的疗效，但部分患者出现了药物反应。抗TNF-α制剂可以使LN的尿蛋白水平下降，但其对血管炎的缓解作用不明显，并且可能引起抗双链DNA抗体增加。因此，生物制剂在治疗SLE方面尚需多中心、大样本、双盲、对照研究。

非生物制剂方面，研究表明霉酚酸酯用于治疗 LN，其疗效肯定，并且与环磷酰胺（CTX）比较具有更好的安全性，提示其可以作为LN治疗的新药。此外，小剂量CTX冲击疗法以其疗效确切，不良反应少的特点受到学术界的广泛关注。

关于疗效与复发的监测，研究发现患者尿中 巨噬细胞移动抑制因子（ MIF）及抗C1q抗体可能与LN疾病活动性相关。

二、 基础研究

主要包括疾病遗传易感性及基因多态性方面的研究、发病环节的新靶标及致病机制等方面。

研究表明，女性 SLE不活化的X染色体的DNA甲基化与CD40L的过表达相关，并且参与SLE的发病；FcgR Ⅱ a-131R/H与SLE易感有关；LN的嵌合体较正常增多；抗N－甲基D－天冬氨酸（NMDA）受体抗体与家族发病的SLE易感性相关。

学者们对 SLE的致病机制继续进一步研究，并发现了多个新的分子参与SLE的发病，可能提供了治疗的新靶标：如IL-10相关细胞因子：IL－19、22、24、26，IL-32及B细胞活化因子（BAFF）等均与SLE发病相关，BAFF基因缺失的小鼠SLE病情改善。

此外， Levine等用人 β 2糖蛋白Ⅰ（一种凋亡细胞结合蛋白）免疫小鼠，可以诱导出小鼠对 β 2糖蛋白Ⅰ长期潜在的免疫反应，并可以进一步引起抗原表位扩展。初步表明 β 2糖蛋白Ⅰ与SLE与LN中抗原表位扩展与连续性抗体的出现相关。

微生物感染与 SLE发病的相关性一直是人们关注的焦点，Wang等发现EBV的LMP2A可以诱导自身反应性B细胞活化和Toll样受体（TLR）的敏感性增高，为揭示EBV、TLR及SLE的关系提供了初步依据。

调节性 T细胞在SLE发病中的作用也逐渐被人们所认识，有研究试用调节性T细胞被动转移治疗SLE，显示了良好的疗效。此外，干扰素通路、树突细胞（DC）及Ago2-GW182在SLE发病中也扮演着重要角色。

脊柱关节病

一、临床研究

脊柱关节病的早期诊断仍然是风湿病界的难点，临床上需要能够体现骶髂关节及脊柱炎症的敏感指标，传统的 X线检查很难达到这一要求。近年来，越来越多的研究表明，MRI检测骶髂关节是早期脊柱关节病诊断及预测疾病发展的良好方法，其发现有脊柱炎症的改变可以早在发病前的6－12周。

此外，一种 与果蝇 28KD蛋白存在交叉反应的抗体在AS中敏感性为30.7%，特异性为95.1%，此抗体可能成为AS诊断的血清学标志。

另有一项大样本前瞻性研究将目前银屑病关节炎的 7个分类标准进行比较，发现CASPAR标准简单易行，特异性高，但较Vasey与Espinoza标准敏感性差。

治疗上，目前多个双盲、安慰剂随机对照研究均证实了抗 TNF-α制剂治疗强直性脊柱炎（AS）的疗效与安全性，并且起效迅速，可以在治疗2－4周后明显改善骶髂关节或脊柱MRI可见的病变，有可能减少AS的致残率。但是EULAR会上的一项历时2年的多中心研究发现，依那西普并不能延缓AS的X线进展，提示我们生物制剂的远期疗效仍有待于进一步的研究与验证。

二、 基础研究

最近， HLA-B27启动子克隆、表达质粒的构建及转染Hela细胞株和293T细胞株的成功。为进一步筛选对此启动子系统有刺激作用的小分子化合物，进而抑制B27分子转录，寻找治疗AS的新药提供了新的希望。

HLA-B27与脊柱关节病的相关性已经得到学术界的广泛认可，但是B27并不能完全解释脊柱关节病的发病机制。研究发现，其他MHC分子，非MHC分子均可能存在脊柱关节病的遗传易感因素。中国台湾的Liao等对未分化脊柱关节病的HLA-A、B、C、DR、DQ基因位点进行了基因检测，发现除B27之外，HLA-B60、C3及DR12的检出率也明显增高。另有研究发现，靠近HLA-C区的CDSN基因可能是银屑病关节炎与寻常型银屑病的遗传易感基因之一。此外， IL-1多态性、TNG-α850位点的多态性与脊柱关节病均具有相关性。

另有学者发现， B27的错误折叠可能与AS的肠炎发生率相关，人β2微球蛋白可以抑制HLA-B27的错误折叠，使B27转基因大鼠不易发生肠炎，提示分子的空间构象可能在AS的发病中起重要作用；但是研究表明B27的错误折叠及肠炎的发生与B27相关的关节病无显著相关性。

其他风湿病

抗胆碱酯酶 3 受体 抗体（抗 M3R抗体）与抗α－胞衬蛋白抗体IgA、IgG是干燥综合症（SS）诊断方面近年来研究的热点，研究表明其在SS的敏感性分别为50.8％、55.6%和30.2％，特异性为91.7％、91.3％和89％。有学者根据M3R第二胞外区的序列合成多肽，并发现此多肽可以调节SS患者的M3R受体反应性T细胞。

还有文献报道， NOD鼠中IL-18/IL-18R轴上调，且与Th1介导的炎症相关。此外，SS中的调节性T细胞异常，唾液腺组织中雌激素受体表达的异常及淋巴化学增活素与唾液腺相关淋巴瘤的关系也受到学者的关注。

在骨关节炎（ OA）研究上，高分辨MRI、PET及超声均被用于OA的诊断，并显示了良好的敏感性。研究发现，血清糖蛋白－3、血清透明质酸的水平可以作为判定OA预后的指标。此外，NF-κB、IL-1/TNF-α、CⅡ合成及软骨细胞老化等均可能参与OA的发病。

炎性肌病的研究方面， ACR会议上Yasuhiro等报道了一种由Histidy1-tRNA合成酶诱导的小鼠抗合成酶综合征样模型的建立，为皮肌炎/多肌炎的研究提供了实验依据。Ira等发现转录子中间因子1－γ抗体可能是肌炎的特异性抗体。国内王国春等发现KL-6（一种主要表达于肺泡Ⅱ型上皮细胞表面的大分子糖蛋白）检测在特发炎性肌病伴肺间质病变的诊断中具有良好的敏感性及特异性：90.9％与80.6％。

对于系统性硬化（ SSc）的研究发现，IL-6多态性与SSc的疾病严重程度相关。肺泡灌洗液中的CXCL11水平可以作为疗效预测的指标；而肺泡灌洗液的细胞计数有助于肺泡炎的诊断。
综上所述，2006年度风湿病学在临床研究与基础研究方面均有许多新进展。这些研究进展为指导临床诊断、治疗及疾病机制的研究提供了新的平台。同时提示对于风湿病的早期诊断、规范个体化治疗仍是关键问题，而寻找新的致病抗原、新的靶标和新的生物学标志为临床服务始终是基础研究的焦点所在。 

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