www.fssos.com 　 陈建华 蔡 莉孙伟 陈国英 2004-8-17 17:33:00 中华医学研究杂志 2004年7月 第4卷 第7期 
 
关键词：类风湿
 
    【文献标识码】 A    【文章编号】 1680-6115（2004）07-0635-03

    类风湿性关节炎（Rheumatoidarthritis，RA）是一种累及小关节的慢性自身免疫性疾病，且痛苦大、病程长、致残率高，甚至缩短患者寿命。该病在我国患病人数高达数百万之多，故一直为医学家们所关注和研究的重点之一。类风湿性关节炎（Rheumatoidarthritis，RA）的研究和诊断实验在近年来取得了一些进展，本文就常见的RA实验作一些概要性的介绍。如:类风湿因子和隐匿型类风湿因子（RF）、抗核周因子抗体（APF）、抗角蛋白抗体（AKA）、抗丝聚蛋白抗体（AFA）、抗环瓜氨酸肽（CCP）、抗骨桥蛋白抗体（OPN）和抗RA相关核抗原抗体等，并对其临床意义也作了简述。

   1 免疫类实验

  1.1 类风湿因子和隐匿型类风湿因子 类风湿因子（Rheumatoidfactor，RF）是实验检测RA的常用指标，RF包括RF-IgM、RF-IgG、RF-IgA、RF-IgD四型，临床用乳胶凝集法测得为IgM-RF型，特异性和敏感性均较低，在其他结缔组织病、感染和肿瘤等均可呈阳性 ［1］  。而其它三型类风湿因子即隐匿型RF-IgG、RF-IgA和RF-IgD型，用酶联免疫吸附法或固相放免法来检测克服了上述缺点。隐匿型RF在IgM-RF阴性的RA患者中，其阳性率可高达37.5%。所以，联合检测RF和隐匿型RF可以提高早期诊断RA的阳性率。

    1.2 抗核周因子抗体（Antiperinuclearfactor APF） APF是由荷兰学者Nienhuis等人于1964年发现的一种RA自身抗体，具有极高的特异性。APF可以出现在RA的早期阶段，大约30%的类风湿因子阴性者可以检出APF。据报道 ［2］  ，APF在RA患者中的阳性率为62.5%，，特异性为92.2%。APF与RA的多关节痛、晨僵及X线骨破坏之间呈明显相关性，而与发病年龄、病程长短、性别和疾病亚型无关。APF在幼年类风湿患者中的阳性率显著高于系统性红斑狼疮（SLE）和正常人，故对幼年RA有一定的诊断价值。APF与类风湿因子（RF）无相关性，因而可弥补检测RF的不足。

    1.3 抗角蛋白抗体（Antikeratinantibody，AKA） AKA是Young等人在1979年发现的，因为检出的血清中有一种能与大鼠角质层成分起反应的抗体，故称之为抗角蛋白抗体。用ELISA法检测RA患者血清中AKA的阳性率和特异性均较高。但在SLE、干燥综合征、系统性硬化症及丙型肝炎病毒（HCV）中也出现这种抗体。Aharon等 ［3］  认为，AKA是鉴别RA与HCV相关性关节炎的有效指标。AKA与RF、抗RA33、RA36抗体阳性无相关性，因此可作为后三者阴性的另一个诊断指标。AKA与疾病的严重程度及活动性相关，在RA发病早期和出现临床症状前都可检出阳性，故ADA为RA早期诊断和判断预后的良好指标之一。

    1.4 抗丝聚蛋白抗体（Anti-filaggrin antibody，AFA） AFA广义是指能识别人的表皮角质蛋白聚集素和各种上皮组织角质蛋白丝相关蛋白的一类抗体的总称。国外已可提取和纯化filaggrin ［4］  ，并可检测其抗体AFA。Kristina等 ［5］  认为AFA对早期RA有诊断意义，其敏感性和特异性高，也可出现于RF阴性的RA血清中，AFA与AKA、AFA和RF均有相关性。

    1.5 抗环瓜氨酸肽（Cyclic citrullinated peptid，CCP） CCP环瓜氨酸肽是APF、AKA、AFA的共同抗原决定簇，2000年在国外人工合成并将其抗CCP应用于实验 ［6］  。用ELISA法测定抗CCP有较高的敏感性和特异性。抗CCP可预测RA的发生，为早期诊断的另一可靠指标。它也可反应骨关节损害的程度，抗CCP阳性者的骨关节破坏程度较阴性者严重。故检测抗CCP可提高RA的早期诊断率和观察骨关节损害。

    1.6 抗RA33和36抗体 抗RA33和RA36抗体是1989年Hassfeld在RA血清中发现的，其分子量为33×10 3 kD与36×10 3 kD。RA33对RA诊断的特异性虽然较高，但在SLE和混合性结缔组织病中也有一定的阳性率 ［7］  。RA33与侵蚀性关节损害有关，RA33阳性的SLE一般都有侵蚀性关节病。RA36抗体一般出现在RA的病程早期，对RA有较高的特异性，且在体内持续时间长，并与年龄、病情及RF无相关性。故RA33/36可作为RA早期联合诊断指标。

    1.7 抗Sa抗体 抗Sa抗体是1994年加拿大学者Despres ［8］  发现的一种主要为IgG型的自身抗体。在关节破坏的RA患者中，该抗体的阳性率可达68.4%，对RA诊断的特异性为78%～97%。抗Sa抗体滴度与RA病情轻重相关，有明显关节损害的患者的敏感性则更高。抗Sa抗体在RA发病的数月内也可从血清中测得，其滴度随病情活动而消长。因此抗Sa抗体有助于早期诊断、判断活动期及预后。抗Sa抗体与RF、AKA、APF及HLA DR4等呈直线相关，而与RA33无相关。

    1.8 抗骨桥蛋白自身抗体（OPN） OPN是日本报道的一种自身抗原 ［9］  ，其主要抗原表位具有一定的空间构象差异，而且抗OPN自身抗体的产生可能与RA患者疾病的严重程度相关。经研究发现，抗OPN抗体阳性的RA患者的血清中RF和C反应蛋白水平较高，而且出现血沉加快。Sakata认为，抗OPN自身抗体的产生可能与RA患者疾病的严重程度相关。

    1.9 抗RA相关核抗原抗体（RANA） RANA抗体由Alspaugh等于1975年发现，因为它与RA密切相关，故被称为抗RA相关核抗原（RANA）抗体。其抗原是受EB病毒诱导与RA发病有关的一种酸性可溶性蛋白。抗RANA抗体在RA患者中的阳性率（62%～95%）显著高于其它风湿病及正常人，也高于其它与EB病毒感染有关的疾病（如鼻咽癌），抗RANA抗体阳性的患者多有关节损害。RANA在RF阴性的RA患者中有38.5%的阳性率，故对RF阴性的RA具有诊断意义。

    1.10 抗Ⅱ型胶原抗体 Ⅱ型胶原是关节软骨的主要成分，目前对其敏感性和特异性尚有争议，研究抗Ⅱ型胶原抗体可促使人们设法通过阻断Ⅱ型胶原自身免疫达到控制RA的目的，为RA的免疫耐受治疗奠定基础 ［10］    

     1.11 抗神经母细胞瘤抗体 抗神经母细胞瘤抗体是Salih等于2000年研究发现的，为IgG型和IgM型，检出率均为36.0%，该抗体对预测RA患者是否并发神经损害有一定帮助。

    1.12 抗钙蛋白酶抑素抗体 抗钙蛋白酶抑素抗体是钙激活的中性蛋白酶内源性抑制物，有IgG、IgM和IgA三种类型，对RA诊断无特殊意义，多用于对其发病机制的研究。

   2 其他实验

    2.1 基质金属蛋白酶类（Matrixmetalloproteinasis，MMPs） MMPs是一类含锌原子的蛋白酶，在RA发病中最重要的作    用。金属蛋白酶的特征之一是引起细胞外基质降解及最终 导致软骨、韧带及骨的破坏。迄今发现的基质金属蛋白酶已达到20余种。而MMP3是系统性的炎症标志物，RA患者血清中MMP3水平显著增高，并且与关节指征密切相关 ［11］  ，故可作为RA患者滑膜损害和预后的指标。因此，对MMPs的研究有利于RA的早期诊断和活动性监测。

    2.2 C-反应蛋白 CRP是临床应用最广泛的急性反应蛋白，CRP长期处于较高水平，说明炎症活动显著。

    2.3 酸性糖蛋白（AAG） 据报告用速率散射比浊法测定RA的酸性糖蛋白AAG，发现活动期RA患者AAG明显增高，经治疗后可下降。认为AAG比ESR、CRP更能反映RA的活动性。

    2.4 铜蓝蛋白（CP） CP是一种急性时相蛋白，RA患者血清酮和CP均有所升高，CP升高与RA的活动相关。

    2.5 血浆淀粉样蛋白（SAA） SAA是高度异质性蛋白，主要由肝细胞产生。其浓度在炎症反应4～6h后可猛增到1000倍左右。SAA浓度可反映RA活动性。

    2.6 催乳素（PRL） PRL在正常人与RA患者之间比较差异无显著性，但与中度以上活动性的RA患者或HLA DR4阳性者比较，PRL水平显著增高，并与RF滴度和X线分期呈正相关，故PRL可作为判断病情活动性指标之一。

    2.7 透明质酸盐（Hyaluroate，HA） HA是蛋白聚糖的主要成分，在滑膜和滑液中浓度甚高，RA患者血中HA升高可能与滑膜细胞产生的细胞因子刺激纤维母细胞产生并释放入血。早期RA患者HA水平明显高于健康对照组，且高水平HA预示有骨质破坏。

    2.8 细胞免疫及细胞因子 研究发现，RF的产生与细胞免疫调节异常紧密相关，所以研究RA细胞免疫状况对理解其发病机制有重要意义。细胞因子是引起RA发病的主要因素，能调节免疫反应，具有抗炎、促炎和免疫抑制等多种功能，它们之间的失衡可能是导致RA迁延不愈的原因之一 ［12］  。细胞因子在RA血清中不仅明显改变，而且和疾病的活动性密切相关，特别是白细胞介素、单核细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子和疾病活动的相关性更强。患者HLA-DR4阳性多提示病情进展加快及预后不良。

    2.9 血管内皮细胞生长因子（VEGF） 据报道，用ELISA定量测定32例活动性RA病人VEGF水平，发现RA较对照组有明显增高，认为VEGF参与了RA的发病。故测定VEGF可监测RA的病情。

    近年国内也有作者从细胞凋亡分子研究的角度去探讨和研究RA。另外，血沉（ESR）也是临床应用最简易、广泛的实验，ESR长期处于较高沉降值说明炎症活动显著。RA患者的滑膜液属炎性渗液，细胞数明显增高，镜检关节滑膜液可查出吞噬免疫复合物的滑膜细胞—即所谓的类风湿关节炎细胞，在滑膜液中也可检测出RF、CCP等。

                                 参考文献

     1 Morgan GJ Jr，Chow WS.Clinical features，diagnosis，and prognos

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