http://www.fssos.com/ 2004-5-23 16:32:16 风湿类风湿患者家园
北京医科大学人民医院风湿免疫科 栗占国
摘要
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA）是一种全身性的自身免疫病，其特征是慢性的炎性关节病变，并伴有全身多个系统受累。未经系统治疗的类风湿性关节炎可反复迁延多年，最终导致关节畸型、功能丧失。本文基于近年来的研究进展，从免疫学的角度对类风湿性关节炎的发病机理进行了讨论。
关键词：类风湿性关节炎 发病机理 免疫学进展
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA）是一种全身性的自身免疫病，其特征是慢性的炎性关节病变，并伴有全身多个系统受累。未经系统治疗的类风湿性关节炎可反复迁延多年，最终导致关节畸型、功能丧失。近年来，自身抗原、病毒感染、 HLA-DRβ1、T细胞受体（TCR）以及细胞凋亡等方面的研究为类风湿性关节炎的发病机制提供了重要线索。 HLA-DR及TCR多肽、基因治疗、疫苗以及一些中药制剂的研究则预示着类风湿性关节炎治疗的方向。本文基于近年来的研究进展，从免疫学的角度对类风湿性关节炎的发病机理、诊断及治疗进行讨论。
[发病机理]
类风湿性关节炎在世界各地的各个种族均有发病，无明显地域性差异。其发病率为0.1% --- 0.2％ （男）和0.2% --- 0.5％（女）左右，而患病率为0.2%---0.5％ （男）和0.5%---1.5％（女）。然而，在北美印第女人的Pima、Yakima和chippewa部落，类风湿性关节炎的患病率为5％左右。本病可发生在任何年龄，但在40一50岁后更为常见。纵观近年来的大量研究，类风湿性关节炎的发病可能是一个受抗原驱动的"激发－链锁反应"式的病理过程。感染、分子模拟及自身免疫反应是类风湿性关节炎发病及迁延的中心环节。而遗传、内分泌及环境因素等则增加了类风湿性关节炎的易感性。
一、感染因素
类风湿性关节炎的发病和分布不具有典型的感染性疾病的流行病学特征。但这并不能除外感染是类风湿性关节炎诱因的可能性，因为感染因子可能引起携带某种基因的易感个体患病。虽然感染与类风湿牲关节炎发病的因果关系尚无肯定的结论，但是，许多研究从滑膜组织中分离到了病原体或其基因。并已证实滑膜或软骨中有某些病原的基因序列。
变异变形杆菌（Proteus mirabilis ）和结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis）可能是与类风湿性关节炎最为相关的两类细菌。前者的菌体表面抗原与HLA一DR4，以及11型胶原α1链有相同序列（1）。后者中的热休克蛋白（HSP）65含一段与软骨中一种糖蛋白同序的氨基酸（2）。这些细菌可能借助菌体蛋白与患者自身蛋白的交叉免疫反应而致病。在病毒感染与类风湿性关节炎的关系中，以EB病毒的研究最多，主要集中在EBV抗体、基因检测及EBV抗原与DRβ1共同序列的关系三个方面。与正常人相比，类风湿性关节炎患者血清中可检出较高滴度的多种EBV抗体。然而，EBV感染率在正常人与类风湿性关节炎却无明显区别，许多人认为，类风湿性关节炎患者的高滴度EBV抗体可能是继发现象。但是，对类风湿性关节炎相关核抗原（RANA）的研究表明，这种与EBV有关的抗体的阳性率及滴度在类风湿性关节炎患者均明显高于其它自身免疫病及正常人。提示RANA很可能是一种与类风湿性关节炎有交叉反应的EBV特异性抗原。
细小病毒B19与类风湿性关节炎的关系众说不一。有人发现77％的类风湿性关节炎患者滑膜中有B19基因。100％的活动性滑膜炎的滑膜组织表达B19抗原VP一1，OA及健康对照组无VP－1表达。这些结果表明B1，可能在类风湿性关节炎的致病中发挥了作用（4，5）。但是，B19感染是类风湿牲关节炎的诱因还是继发于类风湿性关节炎尚待研究证明。
其它与类风湿性关节炎有关系的病毒，包括CMV、肝炎病毒及多种逆转录病毒，如I型人T细胞病毒HTLA-1、I型和II型人免疫缺陷病毒（HIV-1）等。但是，迄今为止无确切的证据表明它们在类风湿性关节炎中有原发性致病作用。
二、免疫遗传因素
（一）HLA基因
人类白细胞抗原（HLA）由位于第6号染色体短臂上的一组多形性基因组成。其表达蛋白HLA-A、B、C与B2巨球蛋白均为I类抗原。而由单一型的α链和多形性β链组成的DR、DP、DQ称为II类抗原。
HLA是在细胞表面表达的一种跨膜蛋白。其主要功能是结合抗原，与TCR形成HLA。抗原－TCR三分子复合物，并激活T细胞。在胸腺内，T细胞的正负选择取决于抗原或自身抗原与HLA分子亲和力的强弱。亲和力强引起T细胞清除（负选择）；亲和力弱则导致T细胞的程序死亡；当亲和力适中时，T细胞继续发育成熟并进入外周血循环（正选择）。这种以HLA-抗原（或自身抗原）的亲和力为主导的T细胞选择决定了是否有自身免疫易感性形成。有研究提示，类风湿性关节炎的发病可能与T细胞负选择的缺陷有关。 自1996年stastny发现HLA与类风湿性关节炎的关系以来，已经证明HLA－DRβ1的多个亚型（血清分型上多为DR4、DR1）与类风湿性关节炎有关。而且，不同种族的DRβ1亚型与类风湿性关节炎关系不尽相同（表2），70－90%的类风湿性关节炎患者为DR4和／或DR1阳性。 在正常人，DR4或DR1的阳性率仅为15－25％。同时，HLA-- DR4--DR1，与关节损害程度、关节外表现及病程有关。1978年Gregerson等发现，大多数与类风湿性关节炎有关的HLA•DRβ1、亚型第70一74位氨基酸为一段共同序列〔称为类风湿性关节炎基因型〕：谷氨酰胺－赖氨酸／精氨酸一精氨酸－丙氨酸－丙氨酸（Gln－Lys／Arg－Arg一Ala一Ala，QK／RRAA ）。
(二)TCR
无论经抗原提呈细胞（APC）提呈的抗原或未经APC处理的超抗原，均需与T细胞表面上的TCR结合后才能激活T细胞，导致免疫或自身免疫反应的发生。TCR在这一免疫过程中发挥着识别抗原并将信号传入细胞内的作用。研究表明，类风湿性关节炎滑膜中有大量T细胞浸润及明显的HLA－DR4／DR1表达增强。这种病变特征提示HLA--抗原--TCR分子复合物可能是诱发类凤湿性关节炎的关键（6）。因此，除HLA和抗原外，TCR和类风湿性关节炎的关系是近年来颇受注目的研究领域之一。 一般认为，在类风淡性关节炎滑膜炎早期可能只有表达某一种TCR的单克隆T细胞的激活和增生但是，随着淋巴因子、趋化因子的释放，其它T细胞亚型被激活并参与局部的炎症反应。从而导致T细胞克隆的增殖。但是，究竟携带哪一类TCR的细胞是类风湿性关节炎的启动T细胞尚无结论。综括近年的研究，类风湿性关节炎的发病介导细胞最可能是携带某类αβTCR的CD4阳性T细胞。进一步的研究应着眼于早期类风湿性关节炎患者的TCR表达、TCR／CD3区的分析以及与T细胞激活相关分子（如CD28）的关系。由于T细胞分化过程中，TCR基因型的形成受到抗原及HLA的影响，研究TCR表达与HLA---DR的关系将有助于理解TCR在类风湿性关节炎的意义。
（三）自身抗体
类风湿因子（RF）是类风湿性关节炎患者最常见的一种自身抗体，包括IgM、IgG、lgA、IgE四型。许多研究证明，类风湿性关节炎的一个重要特征是IgM和IgM RF同时升高，而这种情况在其它风湿病很少见到。用ELISA的方法发现， 90％以上的类风湿性关节炎患者lgM RF（+）。 60－70％的患者lgA 、 IgG和IgE RF阳性。RF与类风湿性关节炎的滑膜炎症及关节外病变有关。正常人及淋巴增生疾病也可出现低滴度的RF。除RF外，类风湿性关节炎病人可有许多其它自身抗原和抗体（表4）。这些抗体可能在类风湿性关节炎发病或病变演变中发挥作用。抗核周因子，抗RA33／A2。抗角蛋白及抗SA抗体等可能对类风湿性关节炎的诊断有意义。（四）细胞凋亡 类风湿性关节炎滑膜中T细胞的积聚可能与渗出、局部增殖及T细胞凋亡减低有关。然而，有的研究发现类风湿性关节炎滑膜有Fas介导的细胞凋亡增强的表现。类风湿性关节炎滑膜T细胞表达高水平的Fas和低水平Bcl2，但是，对类风湿性关节炎滑膜液的研究并未发现细胞凋亡增强。一般认为，这种关节内无T细胞凋亡增强的情况可能与滑膜内T细胞表达Fas---L降低有关（7）。
[病理学特征]
滑膜病变是类风湿性关节炎的显著特点之－。主要表现为滑膜的水肿。肥厚和增生。纤维母细胞之血管增生。纤维蛋白原沉积等。这些变化的轻重依病程而异。滑膜水肿和纤维蛋白原沉积是类风湿关节炎的最早期变化。在临床上则表现为类风湿性关节炎受累关节的肿胀。在类风湿性关节炎的慢性阶段，滑膜以增生为主。A型（类巨噬细胞）及B型（类纤维母细胞）滑膜细胞均有增生，但前者尤为明显。研究表明，PCNA及c-myc可能与滑膜细胞的增殖有关。类风湿性关节炎的滑膜下层可有大量的T细胞（CD4＋细胞为主）、B细胞，巨噬细胞及浆细胞浸润。滑膜也可有局灶性类肉芽肿样病变，并有多核巨细胞。多数类风湿性关节炎滑膜中淋巴细胞的分布类似淋巴结内的特征。一般认为，与CD4＋T细胞相比，滑膜内CD8+T细胞相对较少。T抑制细胞活性减低可能与局部B细胞浆细胞活性增强及自身抗体合成增多有关。对T细胞亚型的分析发现，滑膜内T细胞多有记忆T细胞的表型。
即CD4、CD45RO+、CD29、CD44+cDlla／CDI8+这些结果提示，滑膜内的T细胞大多曾受抗原驱动，处于"静止"或激活前状态。另一方面， HLA-DR4/DR1在类风湿性关节炎的表达增强，表明DR4／DR1提呈的抗原直接激活CD4+T细胞，从而诱导类风湿性关节炎的发病。
类风湿性关节炎滑膜的另一个病理特征是血管的形成。在组织学上，血管是一种以血管增生。炎性细胞侵润为特征的肉芽组织。研究发现，血管翳和软骨交界处可有血管。单个核细胞、纤维母细胞侵入软骨内，局部蛋白酶增高。因此，可能与软骨的破坏有关。随病变进展，血管翳可逐渐覆盖软骨，导致其变性。降解。血管翳的早期多为细胞浸润、血管增生；晚期则以纤维化为主，标志着类风湿性关节炎的中、后期变化。有人称血管翳的这种侵入特点为类肿瘤样病变。血管翳的生长有其自限性，其原因仍不清楚。
[临床表现]
类风湿关节炎是一种以关节滑膜炎及系统性血管炎为特征的全身性疾病。其临床表现多种多样，发病方式也各不相同。类风湿关节炎的诊断主要依据临床特点、免疫学指标以及影像学检查对诊断有参考意义。本节着重对类风湿关节炎的临床表现及特征进行讨论。
一、发病方式
类风湿关节炎的发病可急可缓，但多数患者为缓慢发病。常见的发病形式及特点如下：
（一）慢性发病型
超过半数的类风湿关节炎患者呈隐匿性发病。一般历时数周至数月。该型起病多以全身症状为主，如疲乏、不适或伴有全身肌肉疼痛。随后出现关节症状，如晨僵。关节疼痛和肿胀。最初多为非对称性，以后则表现为对称性关节炎。研究发现，类风湿关节炎的对称性关节受累可能与周围神经末梢分泌的神经多肽，如P物质等有关。
（二）急性发病型
约5％---15％的类风湿关节炎患者属急性发病型，尤其多见于老年发病的患者。关节肿痛等症状可在几天内出现，有的甚至可描述出准确的发病时间及诱因，如感染、外伤、分娩或寒冷激刺等。由于该型发病较急，在发病后的短短时间内，患者的关节受累数目、肿胀持续时间及晨僵特点等可能不符合类风湿关节炎的诊断标准。而且，关节炎的特点有时与感染性关节炎或反应性关节炎相似，应注意鉴别。
（三）亚急性发病型
该型约占类风湿关节炎的15％－20％，其关节受累特点与急性型类似，但一般在一周至数周内出现，全身表现相对较重。
关节受累的特点
本病最初受累的关节多为近端指间关节，掌指关节或腕关节，但是膝、踝和趾关节首先发病者也相当多见。就受累关节的意义而言，近端指间关节及腕关节在类风湿关节炎最具特征性。
（一）单关节炎
以单关节炎起病的类风湿关节炎并非少见。患者常无明显诱因或仅有轻微外伤，出现单个关节的疼痛和肿胀。可持续数周至数月，之后渐出现其它关节受累。有的患者单关节病变可迁延长达一年或更久。病初多无血清学改变，－般类风湿因子阴性及免疫球蛋白正常。此时，应注意与其它单关节发病的关节炎相鉴别，如银屑病关节炎。反应性关节炎、感染性关节炎或痛风性关节炎等。
（二）少关节炎
以少关节炎发病的类风湿关节炎多于单关节或多关节炎起病者，是类风湿关节炎发病的常见类型。一般先有2-4个关节受累，逐渐发展为多关节炎，并出现晨僵及全身症状。以少关节炎发病的类风湿关节炎多呈亚急性或慢性经过。血清学改变较单关节型出现的早。但是，临床上需注意与少关节型血清阴性脊柱关节病区别。
（三）多关节炎
以多关节炎发病的类风湿关节炎一般起病较急，并多伴有疲乏，纳差或低热等全身症状，一般诊断不难。但是，在早期患者大多仅有关节周围软组织肿胀，并无明显关节腔积液或关节周围囊性改变，加之全身伴随症状较多，需注意与其它弥漫性结缔组织病区别。
典型的关节表现
（一）晨僵
晨僵是指患者清晨醒后关节部位出现的发僵和发紧感，活动后这种感觉可得到明显改善。晨僵是许多关节炎乃至风湿性多肌痛的表现之一，但是，在类风湿关节炎晨僵最为突出，可持续1小时以上甚至整个上午，而且程度较重。－般在慢慢活动关节后，晨僵减轻。有不少患者往往采用热水洗手的办法缓解晨僵。持续l个小时以上的晨僵被认为对类风湿关节炎具有诊断意义，同时也提示病变的活动性。
（二）疼痛及触痛
除关节软骨外，滑膜，骨膜，韧带及肌膜均受三种神经纤维的支配，包括Aβ、Aδ及C纤维。前者感受关节的运动（本身感觉），后两者则主要传导各种不良刺激。在类风湿关节炎患者，这种刺激可来自前列腺素E2、D2和I2、缓激肽及p物质，以及由此而引起的关节滑膜和软组织水肿及细胞浸润。同时，神经细胞纤维对去甲肾上腺累及末梢去电荷的敏感性增强是类风湿关节炎关节疼痛及触痛的另一个因素。
（三）肿胀
类风湿关节炎患者的关节肿胀主要是由于关节腔积液、滑膜增生及组织间水肿而致。在炎症早期以滑膜关节周围组织的水肿及炎细胞渗出为主，在病变中后期则主要表现为滑膜的谱生和肥厚。临床上，以双手近端指间关节。掌指关节及腕关节受累最为常见。滑膜增厚而致的关节周围囊性感最早表现在这些小关节。在晚期病例，膝关节周围的囊性感或"面团样"感觉比较常见。 关节腔积液是关节肿胀的另一个主要原因，膝关节的积液在体检时较易发现，是关节液检查及关节腔治疗时常用的部位。
（四）关节畸形
本病早期未得到及时而合理治疗的患者大多数最终会发展为关节破坏和畸形。由于关节软骨破坏。关节周围支持性肌肉的萎缩及韧带牵拉的综合作用可引起关节半脱位或脱位，导致关节畸形。其发生部位最常见于近端指间关节，掌指关节及腕关节。但肘及足关节亦可出现畸形性改变。在临床上，有时尽管用药正确，但因患者缺乏应有的功能锻炼而遗留关节畸形者并不少见。这是因为功能活动减少或停止可促使关节粘连强直。关节周围肌肉萎缩，并导致关节偏移或脱位。
（五）骨质疏松 类风湿关节炎患者的骨质疏松相当常见，而且随病程延长发生率上升。研究发现，在非激素治疗的类风湿关节炎者，骨量减低普遍存在。几年前， Kroger等的一项调查证明，类风湿关节炎患者的脊柱及股骨骨量减低主要与活动减少及体重增加有关，而小剂量激素的影响甚微。澳大利亚Sambrook等的一项较严格的对照研究发现，关节处骨质的迅速丢失与甲状旁腺素、骨化三醇（1， 25－二羟胆钙化醇）、前列腺素及细胞因子有关。类风湿关节炎患者的血清磷。碱性磷酸酶及骨钙素浓度增加，而尿中羟脯氦酸排出增多。
不同部位关节的表现
绝大多数类风湿关节炎患者以关节疼痛和肿胀起病。首发关节的部位及数目因人而异，但随病程进展受累关节往往增多，病变程度也逐渐加重。与其它关节炎相比，类风湿关节炎受累的关节部位及临床表现有其特征性。
（一）手关节
手关节受累几乎见于所有的类风湿关节炎患者。近端指间关节。掌指关节及腕关节病变最为常见。而且，往往是类风湿关节炎最早出现症状的关节。表现为关节疼痛、肿胀、压痛、握拳不紧及晨僵。 有些患者可出现"枪机指"或"绞链---解锁"现象，即关节在活动中突然"卡住"，经慢慢活动后"松解"可伴有轻微或明显的局部疼痛。
近端指关节受累之初可表现为轻度肿胀，之后肿胀加重呈梭形。在病程较长者，可因关节半脱位及周围肌肉萎缩形成"钮孔花"（Boutonniere deformity）或"无鹅颈"（Slvan－neck defor1nity）样畸形。这两种关节崎形均发生于关节病变晚期，并伴有关节旁肌肉萎缩。此时，关节肿胀，滑膜增生期已过，关节局部以萎缩为主。"钮孔花"和"无鹅颈"畸形一般均伴有掌指关节的代偿性屈曲畸形。
类风湿关节炎患者最严重的一种畸形为"吸收性关节病"。其发生是由于指间关节软骨及骨质的广乏破坏和明显吸收而致。由于指骨短缩可见关节处有过多皮肤皱折。指骨可"嵌入"软组织内或被拉出，像"望远镜"样缩短或拉长。因此，称为"望远镜手"。由于此时的关节病变已处于晚期，无炎症表现。所以，关节局部多无疼痛。 类风湿关节炎患者的拇指畸形分三型：（1） I型：类钮孔花畸形。由关节囊的炎症及指间关节畸形的代偿而致， （2）因腕掌关节炎及内收拇指肌挛缩引起的尺侧半脱位。（3）腕掌内收、掌指屈曲及指间关节过伸的"捏状"畸形。
此外，尺侧偏向畸形是类风湿关节炎的特征表现之一。由于尺侧伸腕肌的萎缩及伸指肌腱尺侧移立，致使近端腕骨尺侧偏移及远端诸腕骨桡侧移位，而手指则在尺侧移位的伸指肌腱作用下向尺侧偏向，形成所谓的尺偏畸形。
（二）腕关节
腕关节伸侧软组织肿胀及压痛是类风湿关节炎的特征性表现。主要由于伸腕肌腱鞘炎及其邻近组织的炎症反应而致。在类风湿关节炎早期，腕关节伸侧有时可触及类腱鞘囊肿的囊性结构，是本病的另一提示性体征。 尺桡关节滑膜或滑囊内渗出及酶类和炎性介质的共同作用，可导致滑囊内压力增高甚至因外力作用而破裂。临床上可见腕伸侧局限性隆起有"漂浮"感，按压后隆起可消失。在腕关节掌侧也可出现滑囊积液，组织水肿及囊性物。但是，腕横韧带限制滑裹向掌侧隆起。因此，滑囊及局部组织水肿则压迫正中神经，导致腕管综合征。 腕关节病变进展的结果是腕骨关节间隙变窄或消失、骨破坏及强直。腕关节的畸形可有多种，最常见的是尺桡关节破坏而导致的尺腕背侧半脱位、腕骨，桡侧移位伴月骨尺侧移位。腕关节破坏也促成掌骨，尺侧偏移的形成。
（三）肘
在类风湿关节炎早期，肘关节较少受累。但是随病程进展，约半数病人可出现肘关节受累的表现。部分患者无明显疼痛，直至出现肘关节伸直受限时才引起注意。手和肩关节对肘关节的代偿作用可能是肘关节受累不被注意的另一个原因。笔者发现，这种"无痛性'，肘关节炎受累在临床上相当常见。体检中可发现肘关节的压痛或在鹰嘴旁及肘后方触及增厚的滑囊。
（四）肩 类风湿关节炎患者的肩关节受累相当常见。X线检查发现， 70％的本病患者有肩关节的侵蚀性改变，而25％有肩关节的半脱位或喙突下半脱位。临床上，盂肱关节、肩锁关节及喙锁关节均可受累。关节肿胀及压痛点依病变部位不同而异。全关节受累时可见整个肩部肿胀。 有研究发现，21％的类风湿关节炎患者伴有肩周韧带撕裂，另有24％的患者出现肌腱损伤。这些韧带病变与肩关节滑膜炎程度、病程有关，突然韧带撕裂和损伤可引起局部肿胀及疼痛。
（五）足和踝
约30％的类风湿关节炎患者有足关节受累。跖趾关节滑膜炎是类风湿关节炎最早的表现之一。－旦出现跖趾关节病变就很容易发生跖骨小头向下半脱位，形成近端趾间关节"上翘"畸形。病程延长时可出现姆趾外翻、姆趾滑膜炎及足跖趾关节腱鞘炎，有些病人可出现跖趾关节半脱位或"锤状趾"外观。与手关节受累的情况相似，类风湿关节炎患者很少有远端趾间关节受累。本病足部疼痛的另一个原因可源于跖管综合征。跖距关节滑囊炎及邻近软组织肿胀和渗出是跖管综合征形成的直接原因。在少关节型和轻症类风湿关节炎患者，踝关节很少受累。但是，在重症进展性类风湿关节炎，踝关节病变则比较常见。临床上表现为踝关节疼痛。内、外侧肿胀及囊性结构形成。晚期病例则出现踝关节旋前及外翻畸形。部分病人可有跟腱疼痛，周围软组织肿胀及皮下结节。
（六）膝
类风湿关节炎患者的膝关节受累很常见，发生率可达90％。以膝关节为首发部位的占10％。临床上表现为膝关节疼痛、肿胀及活动受限。膝关节是最易发现关节腔积液的部位，半数以上膝关节受累者呈浮髌试验阳性。在积液较少者，轻轻按压髌上囊可提高膝关节积液检出率。膝关节受累者很易出现股四头肌萎缩。不少病人为减轻局部疼痛经常使膝关节保持在屈曲位置。殊不知，久而久之则出现膝关节伸直受限及屈曲挛缩。 膝关节屈曲可使关节腔内压力骤然增加，在明显膝关节积液者，关节内压力可使积液挤入膝后滑囊，形成腘窝囊肿或称Baker囊肿。积液进入腘窝滑囊后则不易逆流，致使囊肿逐渐增大，严重者可出现囊肿破裂，使积液进入腓肠肌，而引起局部突然疼痛、肿胀或软组织包块。渗出积液增多时可压迫静脉，导致小腿肿胀和/或静脉曲张。甚至出现类似静脉炎的表现，如下肢肿胀、疼痛、发热及血白细胞升高。腓肠肌内聚积液体经穿刺。超声波或高分辨率MRI检查可明确诊断。与此相反，缓慢形成的Baker囊肿可无疼痛，仅表现为局部包块。
（七）髋
大约半数类风湿关节炎患者出现髋关节受累，以髋关节为首发症状者不足5％。临床上表现为髋关节活动时疼痛、内旋受限或腹股沟区疼痛。骸外侧的疼痛多提示大转子滑囊炎，而非髋关节滑膜炎的表现。
髋关节滑膜炎或积液不易发现。关节活动时痛及"4"字试验阳性有助于诊断。X线检查可发现股骨头囊性变、骨质吸收甚至塌陷。髋臼可有骨质侵蚀性改变及变形。
（八）颞颌关节
55％的类风湿关节炎患者在病程中出现颞颌关节病变。但是，其受累程度可相差很大。主要表现为局部疼痛。肿胀及张口受限，以致患者不敢咀嚼。偶尔可出现局部急起疼痛，患者因疼痛不能咬合。有时患老可听到颞颌关节咿扎音。值得注意的是，颞颌关节症状可见于其它疾病，甚至正常人。只有在患者伴发其它类风湿关节炎表现时才能考虑颞颌关节炎是类风湿关节炎所致。CT或MRI可发现颞颌关节侵蚀性改变。
（九）听骨关节
许多类风湿关节炎患者在病程中出现听力下降，其中一部分可能与阿司匹林有关。但是，有研究表明，不少类风湿关节炎患者听力下降属传导障碍。有听力异常的类风湿关节炎患者中，38％伴鼓膜张力增加。这种异常与听骨小关节滑膜炎。滑膜及软骨组织侵蚀致听骨变短有关。由类风湿关节炎听骨小关节滑膜病变引起的听力下降，可随类风湿关节炎的控制而好转。
（十）胸锁及肩锁关节
胸锁和肩锁关节均为具有关节盘的滑膜关节。类风湿关节炎患者多有这些关节的受累。一般表现为关节局部的疼痛、压痛及软组织肿胀。向患侧卧位时关节疼痛加重。在疼痛严重者，可出现类似局部感染的表现。对局部肿胀明显者应注意与其他疾病相区别。在晚期病例，可出现这些关节的半脱位。CT及MRI有助于胸锁及肩锁关节滑膜炎的诊断。
（十一）脊柱关节
寰杓关节属可动滑膜关节，该关节的活动可控制声带张力，从而影响发声。它同时也是类风湿关节炎患者最常受累的脊柱关节。在类风湿关节炎早期，约20％---30％的患者伴寰杓关节受累。出现声音嘶哑或咽痛。在中、重症类风湿关节炎患者，该关节病变发生率可达54％。其实病变特点与其它滑膜关节相同，以滑膜炎，软骨乃至骨侵蚀性改变为主。临床上表现为颈（项）部疼痛，或放射至枕部、耳前、上背部、甚至两臂，并随吞咽动作而加重。患者常有颈部无力或感觉异常。但是，出现气喘等呼吸困难症状者极少见。除寰杓关节外，其它颈椎关节、胸及腰椎关节受累少见。本病不侵犯骶髂关节。少数病人可因棘突滑囊炎出现相应的局部症状。在类风湿关节炎病程较长或年龄较大的患者常伴发脊柱退行性病变，临床上可有腰背部和四肢的疼痛、麻木或神经根刺激症状。
关节外病变
（一）血管炎 血管炎是重症类风湿关节炎的表现之一，多见于类风湿因子阳性，伴有淋巴结病变及骨质破坏明显者。类风湿关节炎血管炎可表现为坏死性小动脉或中等动脉血管病变，在有脏器受累的本病患者，坏死性小、中动脉炎可导致内脏血管栓塞，甚至危及生命。如肺血管炎可致肺动脉高压。静脉的类纤维素样坏死伴中性粒细胞胞核碎裂。淋巴细胞浸润及红细胞渗出则称为白细胞碎裂性血管炎。 类风湿关节炎血管炎的临床表现依受累血管的大小及累及的部位不同而呈多样性。较大血管的血管炎可致指（趾）坏疽、梗塞、皮肤溃疡及内脏受累。小血管坏死性血管炎可致紫癫、网状青斑、瘀斑及毛细血管扩张等。供给神经和内脏血流的血管受累可引起相应的外周神经病变和内脏梗塞，常见的如多发性单神经炎，巩膜炎、角膜炎、视网膜血管炎或肝脾肿大。
（二）类风湿结节
类风湿结节见于5％-15％的类风湿关节炎患者，在西方患者的发生率可达30％－40％。类风湿结节多发于尺骨鹰嘴下方，膝关节及跟腱附近等易受摩擦的骨突起部位。一般为直径数毫米至数厘米的硬性结节，多紧贴骨面，不易活动。类风湿结节一般无疼痛或触痛。临床上可见到一种特殊类型的表浅。类风湿结节，表现为手指、前臂、尾骨及踝关节附近的多发性皮内结节，其体积较小，直径数毫米，分布表浅，甚至可以捏起。 类风湿结节也可发生在内脏血管，尤其在摩擦多的部位，如胸膜、心包表面。甚至心内膜。后者的类风湿结节可引起明显的心脏症状及体征，而胸膜和心包膜的结节则往往无任何表现。文献报道，类风湿结节还可见干中枢神经系统、巩膜、心和肺组织等。
（三）心脏
1、心包炎 类风湿关节炎患者最常见的心脏受累为心包炎，其发生率依据检查手段的不同差异很大，超声心动图是一种敏感的检查方法。心包炎可发生于类风湿关节炎病程的任何阶段。但是，它更多见于伴发类风湿结节、血管炎、类风湿因子阳性及病情活动者。心包液检查可发现类风湿因子、免疫复合物及补体，糖水平减低，中性粒细胞及红细胞渗出，胆固醇浓度可增高，甚至形成结晶。 心包的炎症性质与滑膜炎类似，为非特异性炎性病变。心包浆膜层细胞增生的同时伴淋巴细胞和桨细胞浸润、斑片状类纤维素样坏死，肉芽肿及类风湿结节。由于心包膜的脏层和壁层显著增厚，在二层包膜之间的心包积液形成"黄油夹面包"样心包炎。
2、心内膜炎 本病还可见非特异性心瓣膜炎，其中以主动脉瓣受累常见，其次为二尖瓣。表现为弥漫性瓣膜增厚和纤维化，甚至形成柒节。瓣膜病变的早期多无症状，但病变广泛则可出现多个瓣膜病的临床表现。
3、心肌炎 在类风湿关节炎患者非特异性心肌炎的发生率可达10％，其中包括坏死性心肌炎、弥漫性心肌炎。局限性心肌纤维化、肥厚性心肌病及心肌结节。但是，本病患者极少发生冠状动脉炎。当心肌病变累及心脏传导系统时，可导致不完全性或完全性房室传导阻滞及其它心律不齐。尸检曾发现心肌内类风湿结节，梗塞、血管炎，炎细胞浸润及淀粉样变性。另外，类风湿关节炎患者血清中可测到心肌及横纹肌抗体，这些抗体是否通过与心肌的某些蛋白发生反应尚不清楚。
（四）胸膜和肺
1、胸膜炎 对住院病人的临床调查发现，类风湿关节炎患者的胸膜炎发生率为l％－3％。但是，在类风湿关节炎病程中最终发生胸膜炎的患者可达20％，而尸检中，胸膜炎的发生率为70％。类风湿关节炎胸膜炎在男性患者多见，类风湿因子阳性及有类风湿结节者亦易伴发胸膜炎，此种胸膜炎多无疼痛等症状，－般胸腔积液为少量，偶有中量或大量积液者。胸腔积液的特点是补体及糖含量明显下降，而蛋白和免疫球蛋白含量增加，并伴有炎性细胞渗出。多数患者的积液中可检出类风湿因子。
2、肺间质纤维化 一般认为，间质细胞反应性增强及单核细胞浸润是类风湿关节炎肺间质纤维化的原因所在，其发生率为11％。与胸膜炎相似，肺间质纤维化在男性类风湿关节炎，重症患者及类风湿因子阳性者多见。胸片可见肺野网状纹理，严重者可呈"蜂窝"样改变。高分辩－CT则为特征性"网格"样。肺功能测定是一项敏感的方法，一般为肺活量及弥散功能下降。
3、肺类风湿结节 类风湿关节炎肺内类风湿结节见于5％一10％的患者。可在病程的任何阶段出现。曾有研究提示，肺类风湿结节甚至可发生于类风湿关节炎的关节病变之前。胸片上结节阴影直径在0.3-5cm，以肺上野受累为主，一般为多发，偶见单发者。肺内类风湿结节多见于重症类风湿关节炎，或伴有皮下结节及类风湿因子阳性者，其消长与类风湿关节炎的活动性一致。 肺类风湿结节的诊断主要靠x线检查， CT及MRI的敏感性及特异性则更高。但是，在类风湿关节炎伴发肺内类风湿结节时需注意与肺内肿瘤、结节病、韦格内氏肉芽肿及结核病的鉴别。
4、间质性肺炎和肺泡炎 极少数类风湿关节炎者可发生间质性肺炎，甚至累及肺泡和支气管，出现相应的肺泡炎及支气管炎。临床上表现为胸闷、气短或呼吸困难。病理上则为肺泡、间质或细支气管内的蛋白渗出。炎细胞渗出或浸润。
（五）肾
类风湿关节炎患者的肾脏损害见于两方面的原因：与血管炎有关的原发性肾损害和与药物等有关的继发性肾损害。前者较少发生，而后者则相当常见。临床上，由于多数患者在病程早期服用抗风湿药物，当肾损害出现时已难以除外药物性肾损害的可能性。尽管每种抗风湿药引起的肾损害类型不同，但是，原发和继发性肾损害的病理变化可并存于同一病例，而同一种药物也可引起几种不同的肾损害，致使原发性和继发性肾损害的鉴别很难。
类风湿关节炎的肾受累包括膜性及系膜性肾小球肾炎、间质性肾炎、局灶性肾小球硬化、增殖性肾炎。 IgA肾病及淀粉样变性。而非甾类抗炎药及慢作用抗风湿药如青霉胺和金制剂等最常引起间质性肾炎，并可直接或间接引起原发性肾损害的任何一种类型损害。
肾脏是淀粉样物质的主要沉积部位。类风湿关节炎患者的肾淀粉样变发生率约为5％－15％，临床上表现为持续性蛋白尿，肾组织活检见淀粉样蛋白沉积，及血清检查抗淀粉蛋白P抗体阳性。
（六）神经系统 类风湿关节炎者的神经病变多因免疫复合物和补体等致炎因子引起的血管炎或神经末梢变性及脱髓鞘而致，临床上常见的神经病损包括：1，感觉型周围神经病；2，混合型周围神经病；3，多发性单神经炎；4，颈脊髓神经病；5，嵌压性周围神经病。
曾见因血管炎或类风湿结节引起的硬脑膜和脉络膜丛病变，及硬膜外结节引起的脊髓受压的个别报道。
（七）淋巴结病
30％的类风湿关节炎患者可有淋巴结肿大，患者多同时伴有活动性关节病变及血清类风湿因子阳性和血沉增快，在男性相对多见。临床上，表浅及深部淋巴结均可受累。浅表处多为对称性和普遍增大，肿大淋巴结的直径可达数厘米，组织活检可见淋巴滤泡增生，生发中心CD8 T细胞浸润。淋巴滤泡散在均匀性增生是类风湿关节炎的特点，该特征有助于同淋巴瘤的鉴别。
（八）其它关节外表现
类风湿关节炎患者可出现眼部受累，主要包括巩膜炎。角膜炎及继发性眼干燥症。虹膜炎也可见于类风湿关节炎，但是在类风湿关节炎的发生率是否高于正常人群尚无定论。 部分类风湿关节炎患者还可出现因血管炎或淀粉样变而致的胃肠道、肝脏、脾及胰腺损害。
类风湿关节炎的特殊类型
一）Felty综合征
Felty在1924年描述了5例"畸形性"关节炎伴有脾肿大及白细胞减少的患者，之后该三联症被称为Felty综合征。
许多研究发现，Felty综合征多见于病程较长的重症类风湿关节炎。患者年龄多在50岁以上，常伴有贫血、血小板减少。血沉增快及类风湿因子阳性。部分病例可为抗核抗体或抗组蛋白抗体阳性。Felty综合征的发生与HLA--DR4关系密切。在白种人的发病率较高，约占类风湿关节炎病人的1％， 而在美洲黑人及亚洲人的发病率较低。
Felty综合征者的治疗与一般类风湿关节炎治疗相同。对脾肿大及粒细胞减低的治疗手段不多。
既往多采用脾切除术，尽管该方法在短期内有效，但近半数患者可复发。近年，Nakamura等以放射介入治疗引起部分脾梗塞，以治疗粒细胞减低， 10年随访结果令人满意。注射金制剂、锂盐、粒细胞克隆刺激因子对升高粒细胞有一定效果。
二）大颗粒淋巴细胞综合征
大颗粒淋巴细胞（LGL）综合征是一种与Felty综合征类似的临床征候群，亦称为假Felty综合征。特点是患者外周血中可查到大颗粒淋巴细胞，并伴有多关节炎。中性粒细胞减低、脾肿大及易于感染。大颗粒淋巴细胞综合征可见于30％的类风湿关节炎合并粒细胞减低者及25％的Felty综合征患者。大颗粒淋巴细胞可能是细胞毒（CD8） T细胞或NK细胞，因为它们表达细胞毒T细胞标记，如CD8、CD3、 CD57及NK细胞标记（如CDI6和CD56）。在形态上，大颗粒淋巴细胞与大颗粒T细胞白血胞中的异常T细胞类似。大颗粒淋巴细胞综合征患者大多数携带HLA一DR4基因，并与Felty有许多类似特点，但是，大颗粒淋巴细胞的出现于LGL综合征是二者的主要鉴别点。
大颗粒淋巴细胞综合征无特殊治疗方法，脾切除无效，甚至会使病情加重。
三）继发性干燥综合征 类风湿关节炎伴发的干燥综合征属继发性干燥综合征。就发病机理而言，原发性和继发性干燥综合征呈现两种完全不同的病理过程。前者可有多种抗核抗体（如SSA、SSB抗体）、中枢神经系统受累。假性淋巴瘤、肾小管酸中毒及慢性活动肝炎等表现。而这些异常很少见于继发性干燥综合征。继发于类风湿关节炎的干燥综合征除类风湿关节炎的关节及全身表现外，还表现为眼干、发涩及口干。但是，临床医师还应结合眼干和口干的客观证据才能诊断，如证实干眼症的Shirmer试验阳性，泪膜破裂时间缩短成角膜荧光染色阳性。以及口干症的唾液流量减少。唇腺活检异常或腮腺造影异常。
四）成人Sti1l氏病
成人Sti1l病多见于30一40岁，女性多发，其特征与幼年类风湿关节炎的全身型类似，主要表现为反复发热，关节痛或关节炎，一过性皮疹及白细胞增高等。日本Yamaguchi等对90例成人Sti1l病进行研究后提出的诊断标准为：主要条件4顶：发热、关节癌、典型皮疹及白细胞增高，次要条件4项：咽痛、淋巴结和／或脾肿大，肝功异常和类风湿因子阴性。具有5顶（包括两项主要条件｝以上条件者可作出诊断。文献上引用较多的诊断标准还包括Cush标准，Reginato标准等。国内提出过几个标准，但尚未被普遍采用。
五）反复型风湿症Palindromic rheumatism） 反复型风湿症最初由Henck和Rosenberg在1941年首次描述。这是一种反复急性发作的关节炎。每次发作以单个或少数几个关节急性开始，可在几小时内达高峰。关节疼痛明显重，持续数小时至数天，很少超过一周，发作间期关节完全正常，很类似于痛风性关节炎发作。30％以上的患者在病初为关节受累，如掌指、腕、肩、髓、踝及肘，随发作次数增多，半数以上病人可有多个关节病变，甚或出现畸形，呈典型类风湿关节炎改变。 实验室检查发现32％的患者类风湿因子阳性，常见血沉增快，但发作间期可降至正常。少数病例HLA－DR4阳性。其阳性率是否高于正常人群尚待研究，但是，已经发现HLA一DR4阳性者易溃变为类风湿关节炎。 反复型风湿症患者的治疗多选择非甾类抗炎药。有报道证明，对关节炎持续较久的病例给予羟氯喹或金制剂治疗效果满意。
六）健壮型关节炎（Arthritis Robustus） 健壮型关节炎的特点是以增生为主的慢性关节炎，多见于从事体力劳动的男性，一般无痛或疼痛轻微，很少引起关节畸形。但皮下结节较常见。一般无关节周围骨质疏松，代之以明显的骨增生表现，可见软骨下囊性改变。这些改变可能由于关节腔内积液引起腔内压力增高而致。de Haas等的一顶研究为健壮型关节炎属类风湿关节炎的一种类型，其无痛性增生的特点与患者从事体力工作和或对疼痛敏感性较差有关。
七）缓解型血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征 几年前，McCarty等描述了一种特殊类型的老年类风湿性关节炎，称之为缓解型血清阴性对称性滑膜炎伴凹陷性水肿综合征（Syndrome of remitting seronegative symmetric synovitis with pitting edema，RSPE）。本病的特征是突发的手背凹陷性水肿、腕关节滑囊炎及手指屈肌腱鞘炎。类似改变还可见于足及踝关节。病人甚至可以准确地指出发作的日期和时间。 Rs3PE患者的类风湿因子多为阴性，亦无X线片可见的关节破坏。多数病例表达HLA-B7。与类风湿关节炎相同，偏瘫患者仅在健侧出现RS3PE，而病变侧并不受累。其机制值得研究。 文献报道，小剂量皮质激素或羟氯喹与非甾类抗炎药并用可使RS3PE迅速缓解。有些病人可遗留手指或腕部屈肌腱轻度挛缩，为此治疗上应较积极。
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